สมเด็จพระ นโรดม ภูริสสระ เป็นเชื้อพระวงศ์กัมพูชาในราชกุลนโรดม เป็นพระโอรสของสมเด็จกรมพระองค์มหาเสนาบดี นโรดม ภานุวงศ์ (พระราชโอรสในสมเด็จพระนโรดมพรหมบริรักษ์) และนักองค์มจะ Sisowath Sangvary Oponasc (พระธิดาในพระองค์มจะ สีสุวัตถิ์ อิสรวงศ์ ผู้เป็นพระราชโอรสของพระบาทสมเด็จพระสีสุวัตถิ์) ประสูติเมื่อวันที่ 13 ตุลาคม พ.ศ. 2462 ณ พระบรมราชวังกรุงพนมเปญ เมื่อแรกประสูตินั้นมีพระอิสริยยศเป็น "นักองค์มจะ" (เทียบเท่าหม่อมเจ้าของราชสำนักไทย)

พระองค์สำเร็จการศึกษาทางด้านกฎหมายจากมหาวิทยาลัยภูมินทร์พนมเปญ ต่อมา ใน พ.ศ. 2497 พระองค์เป็นเลขาธิการของพรรคประชาธิปไตย และมีบทบาทในการเมืองภายในของกัมพูชา โดยภูริสสระและกลุ่มนักศึกษาหัวรุนแรงได้ขับเคลื่อนให้มีการดำเนินนโยบายของพรรคเป็นฝ่ายซ้ายมากขึ้น สถานทูตสหรัฐอเมริกาได้รายงานว่า ภูริสสระได้ให้ความเห็นว่ากองทัพสหรัฐในกัมพูชาเป็นสิ่งที่ไม่เป็นธรรมชาติ และพระองค์ยังยอมรับแนวคิดคอมมิวนิสต์[1]

อย่างไรก็ตาม เมื่อพรรคประชาธิปไตยแพ้ในการเลือกตั้งให้กับพรรคสังคมของสมเด็จพระ นโรดม สีหนุใน พ.ศ. 2498 พรรคจึงสลายตัวไปในที่สุด ซึ่งส่วนหนึ่งมาจากแรงกดดันของตำรวจลับของสมเด็จพระนโรดม สีหนุ ในที่สุด ภูริสสระเข้าร่วมกับพรรคสังคมและเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศในราว พ.ศ. 2512 ซึ่งเป็นช่วงที่สีหนุมีความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นกับจีนและกลุ่มประเทศคอมมิวนิสต์